幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)感染及其相关疾病是我国重要的卫生健康问题。由于耐药率逐年升高,Hp根除治疗面临着困难,对于青霉素过敏的患者,由于临床惟一常用且敏感的抗生素——阿莫西林无法使用,其治疗更是难上加难。接下来就青霉素过敏患者的Hp根除治疗作一综述。 一、我国Hp感染率及其根除治疗面临的困难 我国成年人Hp感染率高达40%~60%。Hp感染与胃癌相关,被列为胃癌I类致癌因素,还与慢性胃炎、消化性溃疡、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤等疾病有关。Hp相关疾病尤其是慢性胃炎、消化性溃疡和胃癌是我国常见病,消耗着巨大的医疗资源,根除Hp可预防、缓解和治愈上述疾病并减少相关并发症的发生。在最新Hp胃炎京都全球共识中,更是将Hp胃炎定义为一种感染性疾病,并提出除非有抗衡方面考虑,Hp感染者应给予根除治疗。因此,临床上大量的患者需要根除Hp治疗。 然而,Hp根除治疗面临着困难,主要是由于Hp耐药率逐年升高,临床常用方案如标准三联方案根除效果已低于可接受水平。 由于Hp耐药严重,临床上用药十分受限。常用于根除Hp的抗生素包括阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星、四环素、呋喃唑酮和利福平。其中,我国Hp对甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星的耐药率分别高达67.2%、37.5%、33.5%,均远超国际推荐的经验性使用水平,在无药敏结果支持的情况下经验性选用这些药物,根除效果差。 我国Hp对四环素、呋喃唑酮的耐药率不超过5%,但这2种药物不良反应较大,临床上无法广泛使用。 利福平可用于Hp根除治疗,但利福平是重要的抗结核药物,而我国是结核大国,为了避免结核杆菌对利福平耐药,除非是多次根除失败,临床上很少选用利福平进行Hp根除治疗。 阿莫西林多年保持着较低的耐药率,是目前根除Hp的主力用药,但其属青霉素类药物,使用前需进行青霉素皮试,患者对青霉素过敏时就无法选用阿莫西林,这就意味着惟一临床上常用并且敏感的抗生素无法使用,这些患者的Hp根除治疗将难上加难。 二、青霉素过敏患者Hp根除治疗面临的困难 人群中约有10%对青霉素过敏。青霉素过敏反应分为4型: I型为速发型,用药后数分钟到数小时内出现荨麻疹、低血压、支气管痉挛、血管性水肿和过敏性休克; II型为细胞毒型,表现为粒细胞减少、血小板减少、溶血性贫血等,多在用药后72h出现; III型为免疫复合物型,循环免疫复合物在肾脏、关节和皮肤的血管壁沉积引起发热、血管炎、间质性肾炎、关节疼痛和多形红斑,多在用药后3~4周出现; IV型为迟发型,多在用药后72h出现,表现为斑丘疹等皮损。 由于Hp较高的感染率及青霉素过敏在人群中占有相当的比例,青霉素过敏的Hp感染患者比较常见。为这些患者提供安全有效的治疗方案,具有重要的临床价值。欧洲幽门螺杆菌学组提出的《Maastricht IV共识意见》和我国幽门螺杆菌学组提出的《第4次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》都对青霉素过敏的Hp感染患者给出了治疗建议。 《Maastricht IV共识意见》建议在克拉霉素高耐药地区,青霉素过敏患者的一线方案为经典铋剂四联方案即质子泵抑制剂(PPI)+铋剂+四环素+甲硝唑。美国一项研究显示14d经典铋剂四联方案用于Hp初治意向性分析(ITT)和遵循方案分析(PP)根除率分别为85.1%和97.1%。上海一项研究显示10d经典铋剂四联方案用于Hp初治ITT分析和PP分析根除率分别为89.4%和91.6%。经典铋剂四联方案可取得满意的根除率,但是四环素不良反应风险较大,并且我国很多地区无法获得四环素,该方案在临床上的应用受限。 《第4次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》建议青霉素过敏患者的根除方案为铋剂四联方案,即PPI+铋剂+2种抗生素,2种抗生素的组合包括:克拉霉素+甲硝唑或左氧氟沙星;呋喃唑酮+克拉霉素或四环素;四环素+甲硝唑。其中,克拉霉素+甲硝唑或左氧氟沙星的组合较为常用。 但是,我国Hp对这几种药物的耐药率逐年升高,我中心Hp耐药率研究显示克拉霉素+甲硝唑、克拉霉素+左氧氟沙星、甲硝唑+左氧氟沙星双重耐药率分别高达37.2%、32.0%和40.1%。在这样的耐药背景下,克拉霉素+甲硝唑或左氧氟沙星的组合方案根除效果欠佳。 我中心一项伴同疗法(PPI+阿莫西林+克拉霉素+替硝唑)根除Hp的研究中,克拉霉素和甲硝唑双重耐药的患者PP分析根除率仅75.9%,而克拉霉素和甲硝唑均敏感的患者根除率为95.2%。 贵阳一项研究对比了4种铋剂四联方案,含克拉霉素+甲硝唑的铋剂四联方案根除率仅46.7%,明显低于含阿莫西林+克拉霉素或阿莫西林+甲硝唑的方案。这些研究提示应避免耐药率高的抗生素相互组合,以提高Hp根除率。 目前国内外对包含克拉霉素+甲硝唑或左氧氟沙星的铋剂四联方案研究较少,该方案与其他铋剂四联方案相比根除疗效究竟如何,延长疗程、加用铋剂等因素能否减弱抗生素耐药的影响,这些问题需要更多的研究来回答。 我国Hp对呋喃唑酮、四环素的耐药率均较低,呋喃唑酮+克拉霉素或四环素可取得较好的根除效果。上海一项研究显示14d含呋喃唑酮的铋剂四联方案(PPI+铋剂+四环素+呋喃唑酮)PP分析根除率为96.1%,明显高于不含呋喃唑酮的方案。然而,由于四环素、呋喃唑酮不良反应较大并且我国大多数地区无法获得药物,含有四环素或呋喃唑酮的方案难以广泛应用于临床。 三、青霉素过敏患者Hp根除治疗的方案、途径 1.含头孢菌素的方案 头孢菌素可能用于青霉素过敏患者的Hp根除治疗。原因如下: 头孢菌素与阿莫西林同属β-内酰胺类药物,抗菌机制一致口服头孢菌素生物利用度较高; Hp对头孢菌素耐药率很低; 一代到三代头孢菌素耐药率均不超过2%; 少数研究曾提示含头孢菌素的根除方案可取得较好的疗效。 意大利一项研究对比了含阿莫西林或头孢克肟的三联方案,2种方案根除率比较差异无统计学意义。 青霉素过敏患者使用头孢菌素的安全性也是临床上关注的问题。事实上,青霉素和头孢菌素的交叉过敏不超过10%,甚至有研究发现,青霉素过敏人群对头孢菌素过敏的比例并未升高。青霉素和头孢菌素的交叉过敏源自其相似的侧链结构,因此与青霉素或阿莫西林的交叉过敏主要见于一代头孢菌素,二代或三代头孢菌素很少与青霉素发生交叉过敏。所以,青霉素过敏患者使用头孢菌素特别是二代或三代头孢菌素是安全的。有待更多的临床研究来确证头孢菌素用于青霉素过敏患者的疗效。 2.含米诺环素的方案 米诺环素作为一种半合成四环素,安全性更好、半衰期更长,Hp对米诺环素的耐药率不超过7%,因此米诺环素可能作为四环素的替代药物用于根除Hp,尤其是对于青霉素过敏的患者。 日本一项研究对比了含克拉霉素或米诺环素的三联方案,含米诺环素的三联方案根除率仅38.5%,显著低于含克拉霉素的三联方案(82.5%);但是在菌株对甲硝唑敏感的情况下,PPI+米诺环素+甲硝唑的三联方案用于补救治疗根除率可达到85%。米诺环素根除Hp的疗效有待更多的研究来考证。 3.含新型喹诺酮的方案 含新型喹诺酮如加替沙星的方案根除Hp取得了较好的疗效。 黎巴嫩一项研究显示含加替沙星的三联方案(雷贝拉唑+加替沙星+阿莫西林)根除率为83%,雷贝拉唑加量为40 mg/d时根除率为92%。 湖北一项研究显示含加替沙星的三联方案(14d PPI+加替沙星+阿莫西林或甲硝唑)根除率为92.5%~95%,明显高于不含加替沙星的方案。 但是,我国Hp对左氧氟沙星的耐药率逐年升高,而喹诺酮类药物存在交叉耐药现象,针对其他细菌如肺炎链球菌的研究显示,对左氧氟沙星耐药的菌株全部对环丙沙星耐药并且无一对加替沙星敏感。 另外,加替沙星影响糖代谢的不良反应逐渐引起重视,含加替沙星的方案是否安全有效,需要更多的研究来明确。 4.含利福平或利福布汀的方案 目前国内外多将利福平或利福布汀用于三线或四线治疗。 韩国一项研究显示含利福布汀的三联方案用于Hp补救治疗PP分析根除率为80.6%,将兰索拉唑加量至120 mg/d时根除率可达到100%。但我国是结核大国,许多患者曾服用利福平治疗结核,因而利福平耐约率较高,我国Hp对利福平的耐药率已超过10%。 浙江一项研究显示含利福平的三联方案用于初治Hp根除率为87%,与标准三联方案相比无统计学差异。在我国的耐药背景下,含利福平或利福布汀的方案用作青霉素过敏患者的一线治疗能否取得较好的疗效,有待进一步研究。 5.个体化治疗 Hp感染作为一种感染性疾病,最佳的治疗方案应该是针对菌株和宿主进行个体化治疗,包括菌株的耐药性、宿主对PPI的代谢类型即细胞色素P450酶CYP2C19的多态性等。我中心的研究显示根据CYP2C19基因型和克拉霉素耐药性进行调整的个体化治疗方案PP分析根除率为93.3%,明显优于铋剂四联方案和伴同方案。但是,Hp培养和药敏试验需要借助胃镜获取胃黏膜标本、实验室条件要求苛刻、耗时长、花费高,个体化治疗难以在临床上广泛应用。 随着基因检测技术的迅猛发展,我们有机会不再受制于传统方法的束缚,采用基因检测技术快速分析Hp耐药性,进而实施个体化诊治。但是,基因检测仍有以下问题: 费用:基因检测费用较高,有待建立价廉便捷的技术; 敏感性:基因检测对抗生素耐药的常见突变位点进行检测,可能遗漏少见的突变位点或其他机制引起的耐药,其敏感性和特异性有待考量; 侵入性:国外已有检测克拉霉素耐药的试剂盒,仍依赖细菌培养样本或胃黏膜标本,也就是说依赖于侵入性胃镜检查,如能采用无侵入性的取材方式如粪便标本,将更便于临床应用。目前我国还没有临床上广泛应用的个体化诊断技术。 6.普及低耐药率药物的使用 我国Hp对四环素和呋喃唑酮的耐药率低,包含四环素或呋喃唑酮的方案可取得较好的根除效果。但是,我国大多数地区无法获得四环素和呋喃唑酮。希望国家能够出台相关政策,使四环素和呋喃唑酮能够在临床上便利使用。 7.重新评价青霉素皮试 我国的青霉素皮试是取0.1 ml皮试液(0.9%氯化钠溶液溶解青霉素钠配制成)皮内注射,20 min后判读结果,如皮丘隆起,并出现红晕、硬结且直径>1 cm,或红晕周围有伪足、痒感,严重者全身出现皮疹或过敏性休克,为青霉素皮试阳性。国际上采取的青霉素皮试方法是分别取2种青霉素皮试剂(主要抗原决定簇复合物和次要抗原决定簇混合液)、0.9%氯化钠溶液(阴性对照)和组胺(阳性对照)做皮肤点刺试验,15 min后判读结果,如皮肤点刺试验阴性进一步行皮内试验,如皮内试验阴性进一步行激发试验(口服250 mg阿莫西林)。 我国目前的青霉素皮试方法假阳性率较高,有报道假阳性率高达38.03%。原因有以下几点: 未行阴性及阳性对照:我国目前青霉素皮试时很少行阴性和阳性对照,可能造成假阳性; 判读结果的主观性:由于目前医患关系紧张,临床上判读皮试结果时过于谨慎,可能造成假阳性; 其他:皮试剂中存在杂质、配置皮试剂浓度过高等都可能造成皮试假阳性。 血清特异性IgE检测是近年提出的体外检测青霉素过敏的方法,被证明敏感性和特异性不佳,不适用于临床。改进青霉素皮试和结果判读方法、探索新的青霉素过敏诊断方法非常重要。 我国青霉素过敏的Hp感染患者是不可忽视的人群,目前相关的临床研究尚少。探索可用于青霉素过敏人群的Hp根除药物和方案,具有重要的价值,值得重视和进一步研究。
幽门螺杆菌感染的处理:Maastricht V / Floence 共识报告 幽门螺杆菌感染的处理:Maastricht V 共识会议”在意大利佛罗伦萨举行。会议达成了下列幽门螺杆菌感染处理方面的新共识:①指征/相关性;②诊断;③治疗;④预防/公共卫生;⑤幽门螺杆菌和胃微生物群。 一、指征/相关性 【陈述1】不管有无症状和并发症,Hp 胃炎是一种传染病。 证据水平: 1b(高);推荐级别: A(强) 【陈述2】“检测和治疗”策略对未经调查的消化不良是适当的。这一策略取决于地区Hp 感染率和成本-效益的考虑。不适用于有报警症状者或老年患者。 证据水平: 高;推荐级别: 强 【陈述3】在有消化不良症状的患者中,基于内镜的策略应被考虑,尤其是在Hp 低感染率人群中。 证据水平: 很低;推荐级别: 弱 【陈述4】Hp 胃炎可增加或减少胃酸分泌。根除治疗可逆转或部分逆转这些影响。 证据水平:高;推荐级别: 高 【陈述5】Hp 胃炎是一个独特的疾病,在一些患者中可产生消化不良症状。与安慰剂和抑酸治疗相比,根除Hp 可使约10% 的患者获得长期症状缓解。 证据水平: 中等;推荐级别: 强 【陈述6】在作出可靠的功能性消化不良诊断前,必须排除Hp 胃炎。 证据水平: 高;推荐级别: 高 【陈述7】服用阿司匹林和非甾体消炎药增加Hp 感染患者的溃疡病风险。抗凝药物(阿司匹林、香豆素类、新口服抗凝血剂) 增加消化性溃疡患者的出血风险。 证据水平: 高;推荐级别: 强 【陈述8】有消化性溃疡病史的阿司匹林和非甾体消炎药服用者,应检测Hp。 证据水平: 中等;推荐级别: 高 【陈述9】长期服用质子泵抑制剂(PPI) 治疗会使Hp 胃炎的分布发生改变。根除Hp 可治愈长期服用PPI 者的胃炎。 证据水平: 低;推荐级别: 强 【陈述10】有证据提示,Hp 感染与不明原因的缺铁性贫血、特发性血小板减少性紫癜和维生素B12缺乏症相关。在这些疾病中,应检测和根除Hp。 证据水平: 很低;推荐级别: 弱 【陈述11】Hp 与若干胃十二指肠外疾病呈正相关或负相关。这些相关性的因果关系未被证实。 证据水平: 中等;推荐级别: 中等 【陈述12】根除Hp 是局部阶段胃黏膜相关淋巴样组织(MALT) 淋巴瘤的一线治疗。 证据水平:中等;推荐级别: 强 二、诊断 【陈述1】尿素呼气试验是“检测和治疗”策略中研究最多和最受推荐的检测方法。单克隆粪便抗原试验也可应用。血清学试验仅在验证后可以应用。应避免采用全血的快速血清学试验在此策略中应用。 证据水平: 2a;推荐级别: B 【陈述2】检测前必须停用PPI 至少2 周,停用抗菌药物和铋剂至少4 周。 证据水平: 2b;推荐级别: B 【陈述3】在临床实践中,当有内镜检查指征而无活检禁忌时,推荐快速尿素酶试验作为一线检查,如试验结果阳性,则允许立即治疗。必须从胃窦和胃体各取1 块活检。不推荐快速尿素酶试验作为根除治疗后的评估检查。 证据水平: 2b;推荐级别: B 【陈述4】评估Hp 胃炎的最低活检要求是: 胃窦2 块(距幽门3 cm 的大、小弯各1 块) ,胃体中部2 块。推荐额外在胃角取1 块活检以检查癌前病变。 证据水平: 2b;推荐级别: B 【陈述5】在多数情况下,Hp 感染仅根据胃黏膜活检标本组织学染色即可诊断。存在慢性(活动性) 胃炎而组织学检查未发现Hp 时,免疫组化染色可作为辅助检查。在组织学正常的情况下,无须行免疫组化染色。 证据水平: 2b;推荐级别: A 【陈述6】当一线治疗中考虑使用标准的基于克拉霉素方案时,推荐行克拉霉素药敏试验,除非已有充分证据显示该地区人群中克拉霉素耐药率< 15%。克拉霉素药敏试验可采用标准培养的方法,也可采用分子生物学方法直接对胃黏膜活检标本进行检测。证据水平: 很低;推荐级别: 弱 【陈述7】初次治疗失败后,如进行内镜检查,推荐行培养和药敏试验,以利于个体化治疗,除非考虑使用铋剂四联疗法。 证据水平: 低;推荐级别: 强 【陈述8】经过当地验证高度准确的血清学试验可用于非侵入性Hp 感染诊断。 证据水平: 2a;推荐级别: B 【陈述9】现有资料显示,胃蛋白酶原(PG) 血清学检查是探查胃黏膜状态(非萎缩和萎缩) 最有效的非侵入性试验。PGⅠ/Ⅱ比值决不能被假定为胃肿瘤生物学标志物。证据水平: 2a;推荐级别: A 【陈述10】根除Hp 治疗后,尿素呼气试验是最佳评估选择,单克隆粪便抗原试验是一种替代检查。应在治疗完成后至少4 周进行。 证据水平: 高;推荐级别: 强 【陈述11】根除Hp 可显著改善胃炎和萎缩,但不改善肠化生。 证据水平: 中等;推荐级别: 强 三、治疗 【陈述1】全球多数地区Hp 对抗菌药物的耐药率在增加中。 证据水平: 中等;推荐级别: 强 【陈述2】当地区克拉霉素耐药率> 15% 时,如不进行药敏试验,应放弃PPI-克拉霉素三联疗法。 证据水平: 低;推荐级别: 弱 【陈述3】如已知人群中的Hp 耐药率以及敏感菌株和耐药菌株根除率,就能预测任何方案的根除率。尽管人群中抗菌药物耐药率低,但个体既往应用过任何一种提议的关键抗菌药物,都有可能造成耐药。基于药敏试验的结果可同时提供人群和个体结果。 证据水平: 低;推荐级别: 强 【陈述4】在克拉霉素高耐药率(> 15%)地区,推荐铋剂四联疗法或非铋剂四联伴同疗法(PPI +阿莫西林+ 克拉霉素+ 甲硝唑)。在克拉霉素和甲 硝唑高双重耐药率地区,推荐铋剂四联方案作为一线疗法。 证据水平: 低;推荐级别: 强 【陈述5】铋剂四联方案的疗程应延长至14 d,除非10 d 治疗在当地被证明有效。 证据水平: 低;推荐级别: 弱 【陈述6】克拉霉素耐药降低三联疗法和序贯疗法根除率,甲硝唑耐药降低序贯疗法根除率,克拉霉素和甲硝唑双重耐药降低序贯疗法、镶嵌疗法和伴同疗法根除率。 证据水平: 中等;推荐级别: 强 【陈述7】当前,优选的非铋剂四联方案是伴同疗法(同时服用PPI、阿莫西林、克拉霉素和甲硝唑),因为研究显示其克服抗菌药物耐药最为有效。 证据水平: 中等;推荐级别:强 【陈述8】推荐的非铋剂四联方案(伴同疗法)的疗程是14 d,除非10 d 治疗在当地被证明有效。 证据水平: 很低;推荐级别:弱 【陈述9】在克拉霉素低耐药率地区,推荐三联疗法作为一线经验治疗。铋剂四联方案作为替代。 证据水平: 高;推荐级别: 强 【陈述10】应用高剂量PPI 每日2 次可增加三联疗法的根除率。在欧洲、北美这些PPI 快代谢者占比较高的地区,可优先使用埃索美拉唑和雷贝拉唑。 证据水平: 低;推荐级别: 弱 【陈述11】基于PPI-克拉霉素的三联疗法疗程应延长至14 d,除非更短疗程的治疗在当地被证明有效。 证据水平: 中等;推荐级别: 强 【陈述12】含铋剂的四联疗法失败后,可推荐含氟喹诺酮类药物的三联疗法或四联疗法。在氟喹诺酮类药物高耐药率情况下,可选择铋剂与其他抗菌药物或利福布汀组合的方案。 证据水平: 很低;推荐级别: 弱 【陈述13】PPI-克拉霉素三联疗法失败后,推荐经典铋剂四联疗法或含氟喹诺酮类药物的三联疗法或四联疗法作为二线治疗。 证据水平: 低;推荐级别: 弱 【陈述14】非铋剂四联疗法失败后,推荐经典铋剂四联疗法,或含氟喹诺酮类药物的三联或四联方案。 证据水平: 很低;推荐级别: 弱 【陈述15】二线治疗失败后,推荐行药敏试验(Hp 培养药敏试验或分子生物学检测确定耐药基因型)指导治疗。 证据水平: 很低;推荐级别: 弱 【陈述16】一线治疗(基于克拉霉素)和二线治疗(经典铋剂四联方案)失败后,推荐含氟喹诺酮类药物的方案,在已知氟喹诺酮类药物高耐药率地区,可考虑铋剂与不同抗菌药物或利福布汀组合的补救治疗。 证据水平: 很低;推荐级别: 弱 【陈述17】一线治疗(三联疗法或非铋剂四联疗法)和二线治疗(含氟喹诺酮类药物方案) 失败后,推荐铋剂为基础的四联方案。 证据水平: 很低;推荐级别: 弱 【陈述18】一线治疗(铋剂四联疗法) 和二线治疗(含氟喹诺酮类药物方案) 失败后,推荐使用基于克拉霉素的三联或四联疗法。铋剂与不同抗菌药物组合是另外的选择。 证据水平: 很低;推荐级别: 弱 【陈述19】对青霉素过敏的患者,在克拉霉素低耐药率地区,使用PPI、克拉霉素和甲硝唑组合,在克拉霉素高耐药率地区,优先使用铋剂四联疗法。 证据水平: 很低;推荐级别: 弱 【陈述20】补救方案: 青霉素过敏时,含氟喹诺酮类药物的方案可作为经验二线补救方案的选择。 证据水平: 很低;推荐级别: 弱 四、预防和公共卫生 【陈述1】Hp 感染已被接受为胃癌的主要病因。 证据水平: 1a;推荐级别: A 【陈述2】只要恰当排除食管和(或) 胃食管连接处腺癌,Hp 感染也是近端胃癌的危险因素。 证据水平: 2c;推荐级别: B 【陈述3】根除Hp 降低胃癌发生率。 证据水平: 低;推荐级别: 中等 【陈述4】环境因素的影响次于Hp 感染。 证据水平: 2a;推荐级别: A 【陈述5】根除Hp 消除炎症反应。早期根除可防止向癌前病变发展。 证据水平: 1b;推荐级别: B 【陈述6】无肠化生时根除Hp 可逆转胃萎缩,可阻止部分萎缩性胃炎向胃癌发展。 证据水平:1b;推荐级别: A 【陈述7】萎缩和肠化生发生前实施根除治疗可更有效地降低胃癌发生风险。 证据水平: 2b;推荐级别: B 【陈述8】根除Hp 预防胃癌在胃癌高风险社区有成本-效益优势。 证据水平: 中等;推荐级别: 强 【陈述9】根除Hp 除预防胃癌外还有其他临床和经济益处,应在所有社区加以考虑。 证据水平:低;推荐级别: 弱 【陈述10】在胃癌高风险社区,推荐Hp“筛查和治疗”策略。 证据水平: 中等;推荐级别: 强 【陈述11】考虑在胃癌中-低风险社区实施“筛查和治疗”Hp 胃炎策略。 证据水平: 低;推荐级别: 弱 【陈述12】推荐在胃癌风险增加的个体中筛查和根除Hp。 证据水平: 中等;推荐级别: 强 【陈述13】在胃癌风险增加的社区和个体中应考虑基于内镜检查的筛查作为选择。 证据水平: 很低;推荐级别: 弱 【陈述14】根据内镜分期的进展期病变(萎缩/肠化生) 需要随访。 证据水平: 很低;推荐级别:中等 【陈述15】让公众知晓预防胃癌的活动应该鼓励。 证据水平: D;推荐级别: 中等 【陈述16】采取“筛查和治疗”策略,使用常用抗菌药物大规模根除Hp 可能会增加Hp 以外病原菌选择耐药的压力。 证据水平: 1b;推荐级别: A 【陈述17】有效的抗Hp 疫苗将是最佳预防Hp感染的公共卫生措施。 证据水平: 4;推荐级别: D 五、Hp 和胃微生物群 【陈述1】胃微生物群包括Hp 以外的其他微生物。 证据水平: 2c;推荐级别: B 【陈述2】健康的胃微生物群组成和Hp 如何影响胃微生物群尚未完全确定。 证据水平: 5;推荐级别: D 【陈述3】胃微生物群的组分可能在Hp 相关疾病的发生中起作用。 证据水平: 低;推荐级别: 弱 【陈述4】非Hp 族螺杆菌能引起人类胃病。 证据水平: 2c;推荐级别: B 【陈述5】根除Hp 治疗能损害健康的胃肠道微生物群,导致短期临床后果。 证据水平: 2c;推荐级别: B 【陈述6】为避免长期临床后果,胃肠道微生物群不成熟或不稳定者行根除Hp 治疗需谨慎。 证据水平: 2c;推荐级别: B 【陈述7】根除Hp 应用的抗菌药物可使肠道微生物群的部分细菌产生选择性耐药。 证据水平: 2c;推荐级别: B 【陈述8】尚需额外研究才能阐明根除Hp 对胃肠道微生物群的长期影响。 证据水平: 5;推荐级别: D 【陈述9】仅某些益生菌被证明可有效降低根除Hp 治疗所引起的胃肠道不良反应。特定菌株必须基于已显示的临床效果选择。 证据水平: 中等;推荐级别: 强 【陈述10】某些益生菌可能对Hp 根除有益。证据水平: 很低;推荐级别: 弱 文献来源:刘文忠.《幽门螺杆菌感染的处理:Maastricht V / Floence 共识报告》解读[J].胃肠病学,2016,21(10):577-584.
本文就我国目前Hp的感染流行现状及相关治疗策略的改变作一综述, 以期为今后我国Hp防治策略的制定提供相关思路。 作者:刘爱茹,杜奕奇 节选自:刘爱茹,杜奕奇.我国幽门螺杆菌感染现状和治疗策略的改变[J].世界华人消化杂志,2016,24(32): 4396-4403. 1、我国Hp感染现状 1.1 Hp感染率居高不下 Hp感染率约占世界人口的50%,不同国家、不同地区Hp的感染率存在明显差异。大量流行病学调查显示,发达国家的Hp感染率为30%-50%,发展中国家可高达80%。 我国尚处于发展中国家,尤其农村等偏远地区经济卫生条件较差,Hp感染率较高,因此提高经济水平,改善卫生环境,注意个人卫生,可以从根本上较少Hp感染的发生。一项包含25项中国研究和11项美国研究的流行病学调查显示,中国Hp感染率较前显著下降(P = 0.00018),中国农村Hp平均感染率66%,城市47%,城市人口Hp感染率呈现明显下降趋势。这一结论很可能由于农村-城市化发展,生活环境及卫生条件的提高导致Hp感染率下降。总之,我国人口基数大,感染发病率高,亟须制定相关预防策略,从根本上减少Hp感染的发生。 1.2 Hp根除成功率逐步降低 我国一项荟萃分析显示,2004年以前Hp根除成功率可达88.54%,2005-2009年下降至77.66%,2010-2013年下降至71.30%。Hp根除率的下降与多种因素有关,其中抗生素耐药为主要影响因素,也与首次根除的不规范有关。 1.2.1 抗生素耐药性 克拉霉素的耐药率在不同国家存在明显差异,2009年几项研究显示克拉霉素在美国和欧洲的耐药率分别是29.30%和11.10%。2007年我国流行病学调查结果显示克拉霉素平均耐药率为23.90%。 甲硝唑是最早用于Hp根除治疗的药物。我国甲硝唑平均耐药率为73.7%。而日本甲硝唑的耐药率只有3.3%-12.9%,可能与甲硝唑的限制使用有关。 目前,我国阿莫西林、四环素、呋喃唑酮的耐药率依然较低,治疗失败后不易产生耐药。现Hp多重耐药率正逐渐升高,2008-2012年我国一项研究显示Hp对两种抗生素耐药率约27%,对3种抗生素耐药率约16.8%,对4种耐药率达4.7%。 抗生素的耐药机制复杂多样,明确具体机制,靶向治疗,将会明显提高Hp根除率。 1.2.2 宿主CYP2C19基因多态性 质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPI)是Hp根除方案中常用的药物,其在血液中的MIC受肝脏CYP2C19代谢酶的影响。强代谢型患者(野生纯合子,wt/wt)PPI的清除率较快,血药浓度显著低于弱代谢型(突变纯合子,mt/mt),所以野生型等位基因CYP2C19 的患者Hp根除效果相对较差。 此外,PPI与外排泵抑制剂PAβN具有相似的结构,因此不仅可以抑制酸分泌,还可以抑制Hp外排泵系统,提高抗生素的敏感性。 1.2.3 Hp菌株的基因多样性 Hp菌株具有高度遗传多样性,Hp基因型与抗生素治疗效果密切相关,研究数据显示S1/M1、S1/M2菌株[大部分毒素相关蛋白(CagA)+]对抗生素敏感性较S2/M2菌株[大部分(CagA)-]高。定殖在胃底、胃体处的Hp对抗生素敏感性较差,且由于胃体与胃窦连接处结构的特殊性,Hp可以构建一个特殊的定殖环境,逃离抗生素效应,而抑酸剂的长期使用可以导致Hp的定殖部位从胃窦迁移到胃体,增加根除治疗的失败率。 2、我国Hp治疗策略的改变 基于上述我国Hp感染现状,感染发病率高、治疗根除率降低的特点,标准三联疗法已不能满足临床医生和患者的需要。寻找最佳治疗策略,达到理想的根除效果是临床医生面临的一项重大任务。 2.1 标准三联方案 治疗Hp感染的标准三联方案包括PPI,克拉霉素和甲硝唑或阿莫西林。在标准疗法中加入大剂量PPI可以提高治愈率6%-10%,14 d给药疗程较7 d疗程可以明显提高根除率5%-6%,而并不会明显增加不良反应,2016年多伦多共识意见中明确提出将Hp治疗疗程延长至14 d。Maastricht-4共识中,当地克拉霉素耐药率>15%-20%,不推荐标准三联疗法的使用,应选择含铋剂四联方案作为一线治疗。国际上推荐的含左氧氟沙星的三联疗法在我国并未显示出明显优势,可能与我国喹诺酮类药物高耐药率有关。 2.2 含铋剂四联方案 在克拉霉素高耐药地区,选择含铋剂四联方案作为一线治疗,标准铋剂四联包含PPI、铋剂、甲硝唑和四环素,理想疗程14 d,可以明显提高治疗效应。 标准铋剂四联方案的扩展: (1)铋剂+PPI+阿莫西林+克拉霉素; (2)铋剂+PPI+阿莫西林+呋喃唑酮; (3)铋剂+PPI+阿莫西林+氟喹诺酮类药物。 (1)、(2)方案与非铋剂对照组相比,根除率可提高8%-14%。研究表明将阿莫西林代替铋剂标准四联中的四环素作为一线方案显示出较好的疗效,并且也可以克服甲硝唑和克拉霉素的高耐药性。14 d含左氧氟沙星铋剂四联根除率>80%,若左氧氟沙星耐药率25%,将铋剂加入左氧氟沙星三联,仍可以保持较高的根除率。 而对于青霉素过敏患者,可选择抗生素方案: (1)克拉霉素+左氧氟沙星; (2)克拉霉素+呋喃唑酮; (3)四环素+甲硝唑或呋喃唑酮; (4)克拉霉素+甲硝唑。 2.3 非铋剂四联方案 我国在克拉霉素高耐药地区,首选铋剂四联疗法,若存在铋剂禁忌证,可选用非铋剂四联疗法,如序贯疗法、伴同疗法、混合疗法。10 d疗程的序贯疗法,先5 d PPI和阿莫西林(如果青霉素过敏选用左氧氟沙星),后续5 d PPI、克拉霉素、甲硝唑。一项研究分析显示,在克拉霉素高耐药菌株中,序贯疗法的有效率可达到75%。我国一项最近的荟萃分析结果显示,序贯疗法明显优于7 d或10 d标准三联疗法,但与14 d标准三联疗法相比并未显示出优势。 伴同疗法即非铋剂四联疗法,包括一种PPI和3种抗生素,克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑,14 d疗程。一项随机对照试验和多个荟萃分析结果显示该方案优于标准三联疗法。该方案在克拉霉素或甲硝唑高耐药的地区显示出较好的疗效,但是在克拉霉素和甲硝唑耐药率均超过15%的地区,如拉丁美洲、土耳其、韩国,有效率显著降低。我国的最近一项单中心RCT研究结果显示伴同疗法的根除率可达到90%,CYP2C19基因多态性和方案中克拉霉素、甲硝唑的高耐药率均会影响该方案的疗效。 混合疗法是伴同疗法和序贯疗法的结合,前7 d PPI和阿莫西林,后7 d加入克拉霉素和甲硝唑。我国最近的3项荟萃分析表明混合疗法、伴同疗法、序贯疗法均表现出相似的疗效、安全性和依从性。最新多伦多共识尚不推荐序贯疗法用作一线治疗或后续补救治疗。基于现有的文献,选择何种替代方案应该结合当地的耐药情况、患者既往抗生素的使用情况以及患者的依从性综合考虑。 2.4 非抗生素疗法 随着抗生素耐药率的增加,根除率降低,寻求非抗生素疗法成为目前的一项热点。目前对于益生菌的使用尚存在争论。我国最近的一项荟萃分析显示将益生菌加入标准三联方案中,与安慰剂对照组相比,根除率并未提高。国外两项最近的RCT研究报道,在四联疗法中加入益生菌并没有显示出较高的根除率,腹泻症状减少,但腹胀增加,患者依从性下降。多伦多共识中,基于目前益生菌作用机制及生物活性的不确定性尚不推荐为减少抗生素相关副反应而加入益生菌。 在发展中国家,儿童时期接种Hp疫苗可以从根本上降低Hp感染率,但Hp菌株高度遗传多样性及宿主对病原体复杂的免疫反应为疫苗的研制提出了巨大的挑战。 沃诺拉赞是一种H-K-ATP酶的钾离子竞争性抑制剂,其具有强烈而持久的抑酸作用,并且不受CYP2C19酶的影响。日本的一项研究显示,一线治疗方案(雷贝拉唑、阿莫西林、克拉霉素)失败的患者使用二线治疗方案(沃诺拉赞、阿莫西林、克拉霉素),其根除率可达70.2%,若使用沃诺拉赞、阿莫西林、克拉霉素作为一线治疗方案,其根除成功率可达92.7%,可见以细菌在胃内增殖的酸适应环境为靶向目标寻求非抗生素疗法可能成为未来治疗Hp感染的理想方案。 3、结论 我国处于发展中国家,人口基数大,经济卫生水平较差,Hp感染发病率高,胃癌发病率高,抗生素使用广泛,Hp耐药菌株逐渐增加,导致Hp根除的难度越来越大。因此,是否在我国应该实施“检测即治疗”策略、寻找更为理想的治疗方案、开展广泛根除Hp的费用-效果研究,是今后研究的重点。此外,提高我国的经济卫生条件,加强健康教育,可以从根本上预防Hp感染,减少Hp感染发病率。
2015幽门螺杆菌胃炎京都全球共识解读于9月5日12:15-12:35在天津梅江会展中心 N7会议室召开。中华医学会消化分会幽门螺杆菌与消化性溃疡学组组长吕农华教授详细解读了《2015京都共识》。下面我们一起来学习经典共识,迎接新的杭州共识出台。 【独家首发 】吕农华教授:解读“Hp胃炎京都全球共识” 再谈幽门螺杆菌胃炎京都全球共识热点问题 幽门螺杆菌胃炎京都全球共识诞生记 2014年1月31日-2月1日,由全球40余位相关领域专家参加的“幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)胃炎全球共识”会议在日本京都召开。经过会前准备后,会议上采用Delphi法、无记名电子投票系统,对预先准备的4部分内容 [ 与国际疾病分类(International Classification of Diseases,ICD)-11相关的胃炎分类;Hp感染相关消化不良;胃炎的诊断;胃炎的处理 ] 的23个临床问题和相关陈述进行表决,就其中22个问题和相关陈述达成了共识。内容如下: 一、Hp胃炎是一种感染性疾病 Hp感染是人类最常见的慢性感染之一,感染后一般难以自发清除而导致终身感染,除非进行根除治疗,或胃黏膜发生严重肠化生时细菌难以定植(Hp只能定植于胃型上皮),才会自动消失。 1.即使患者没有症状,也不论有无消化性溃疡、胃癌等并发症,Hp胃炎应被定义为一种感染性疾病 组织学上,慢性胃炎的定义是胃黏膜有淋巴细胞、浆细胞浸润,“活动性”则是指胃黏膜有中性粒细胞浸润。目前已清楚,几乎所有Hp感染者在组织学上均存在慢性活动性胃炎(chronic active gastritis)。Hp感染诱发的慢性活动性胃炎,即Hp胃炎(Hp gastritis),是Hp感染的基础病变。在此基础上,部分患者可发生消化性溃疡(十二指肠溃疡、胃溃疡)、胃癌以及胃黏膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤等严重疾病,部分患者可有消化不良症状。总体上,约70%的Hp感染者既无消化不良症状,也无严重病变。但重要的事实是,Hp胃炎,不论有无症状或有无并发症,几乎均存在活动性胃炎,即存在胃黏膜病理变化。因此,将Hp胃炎定义为感染性疾病(Hp感染后至少诱发慢性活动性胃炎),即使患者没有症状,也不论有无消化性溃疡、胃癌等并发症,是客观、合理的。 2.将Hp胃炎定义为一种感染性疾病是迟到的共识 Hp研究诺贝尔医学奖得主之一病理科医师Warren在1979年就注意到胃黏膜中细菌的存在与慢性胃炎活动性相关。随后有不少观察研究证实,几乎所有Hp感染者均在组织学上存在慢性活动性胃炎。但Hp感染与慢性活动性胃炎之间存在正相关,并不能说明两者之间存在因果关系。要证明是Hp感染引起慢性活动性胃炎,必需符合柯赫法则(Koch’s postulates),即符合确定病原体为疾病病因的4项条件:①该病原体存在于所有该病患者中;②该病原体分布与体内病变分布一致;③清除病原体后疾病可好转;④在动物模型中,该病原体可诱发与人类相似的疾病。大量研究表明:①80%-95%的慢性活动性胃炎患者胃黏膜中有Hp感染,5%-20%的阴性率反映了慢性胃炎病因的多样性;②Hp分布以胃窦为主,与胃内炎症分布一致;③根除Hp可使胃黏膜炎症消退;④已在志愿者和动物模型中证实Hp感染可引起胃炎。上述4项条件在1985年Hp研究诺贝尔医学奖得主之一Marshall医师本人作为志愿者吞服培养的Hp,证实可以诱发胃炎后就已得到满足。Harrison内科学早就在其感染性疾病栏目中加入了Hp感染。 3.Hp胃炎实际上是一种传染病 Hp可以在人-人之间传播。感染者和可能包括被污染水源是最主要的传染源。口-口和粪-口是其主要传播途径,以口-口传播为主。前者主要通过唾液在母亲至儿童和夫妻之间传播,后者主要通过感染者粪便污染水源传播。儿童和成人均为易感人群。感染性疾病分为传染性和非传染性,因此Hp胃炎定义为传染病更为确切(infectious disease既可译为“感染性疾病”,也可译为“传染病”)。 4.世界卫生组织(WHO)ICD中的胃炎分类应调整 Hp感染是慢性胃炎最主要的病因。WHO的ICD-10版(1989年制订)胃炎和十二指肠炎(K29)分类中未提及Hp,这一版本显然已经过时。ICD-11版目前仍处于草拟阶段。Hp胃炎京都全球共识(简称“京都全球共识”)提议,根据病因进行胃炎分类,将Hp诱发的胃炎(Hp-induced gastritis)置于感染性胃炎头条。毫无疑问,这样的分类更为客观、合理。 二、Hp感染与消化不良 消化不良(dyspepsia)主要指上腹部疼痛或不适,后者包括餐后饱胀、早饱、上腹烧灼感、上腹胀气、嗳气、恶心和呕吐,是一组临床上很常见的症候群。人群中约10%-20%的个体存在消化不良,我国因消化不良就诊的患者占普通内科门诊就诊者的10%,占消化科门诊就诊者的50%。为此,消化不良的处理耗费了大量医疗资源,合理的处理对于节约医疗资源具有重要作用。消化不良经相关检查后,可分为器质性和功能性两类,后一类消化不良占大多数。传统的消化不良原因归类中,一般不将慢性胃炎(包括Hp相关慢性活动性胃炎)作为器质性消化不良的原因,因为多数慢性胃炎患者无症状,有症状者其症状与慢性胃炎严重程度的相关度亦较低。 1.Hp胃炎是部分消化不良患者症状的原因 Hp胃炎可以在部分患者中产生消化不良症状,这一结论的证据来自三方面: ①志愿者研究:曾有3名志愿者吞服Hp,证实可以诱发胃炎和消化不良症状。②根除治疗对消化不良症状的影响:不少安慰剂对照研究发现,根除Hp对Hp胃炎患者消化不良症状的疗效较安慰剂高约10%,部分患者症状可获得长期缓解。需要指出的是,在消化不良处理的各种策略中,目前有安慰剂对照大样本研究证实疗效的仅仅是根除Hp和质子泵抑制剂(PPI)治疗。 ③相关机制研究:Hp胃炎患者存在胃肠激素(胃泌素、ghrelin)水平改变,影响胃酸分泌;炎症可导致胃十二指肠高敏感和运动功能改变。这些改变可以解释消化不良症状的产生。 可以类比的是,感染可诱发肠易激综合征,即感染后肠易激综合征(post-infectious irritable bowel syndrome)和感染可诱发消化不良,即感染后消化不 良(post-infectious dyspepsia),两者均已成为共识,Hp胃炎可导致消化不良也应该成为共识。为什么不是所有Hp胃炎患者均产生消化不良症状呢?这一情况类似于Hp感染诱发的消化性溃疡,感染者中也仅有15%-20%的个体发生溃疡。这是由于Hp胃炎患者产生消化不良症状或消化性溃疡,除Hp感染外,尚需其他因素(遗传因素、环境因素、精神/心理因素等)参与。 2.Hp相关消化不良是一种独特实体(distinct entity) Hp胃炎伴消化不良症状患者根除Hp后基于症状变化情况可分为3类:①消化不良症状得到长期缓解;②症状无改善;③症状短时间改善后又复发。目前认为第一类患者属于Hp相关消化不良(Hp-associated dyspepsia),这部分患者的Hp胃炎可以解释其消化不良症状,因此不应再属于罗马III标准定义(无可以解释症状的器质性、系统性和代谢性疾病)的功能性消化不良。后两类患者虽然有Hp感染,但根除后症状无改善或仅有短时间改善(后者不排除根除方案中PPI的作用),因此仍可视为功能性消化不良。所以,Hp相关消化不良是一种独特的疾病实体,即与根除Hp后症状无改善或仅短时间改善的患者不同,应归于器质性消化不良范畴,这一归类方法不同于传统归类方法,显得更为科学、客观。 3.根除Hp应作为消化不良处理的一线治疗 早在2005年,美国胃肠病学会关于消化不良处理方案的全面评估报告中就指出:总体而言,在功能性消化不良治疗中已确立疗效(与安慰剂治疗相比)的方案仅仅是根除Hp和PPI治疗;对于Hp阳性患者,根除治疗是最经济有效的方法,因为一次治疗可获得长期效果。“京都全球共识”仅仅是重申了根除Hp对消化不良症状的疗效高于安慰剂这一事实和推荐其作为一线治疗的观点。事实上,不仅美国,欧洲、亚洲以及一些已制订相关指南的国家均强烈推荐根除Hp作为消化不良的一线治疗,有高级别证据支持。“一线治疗”体现在:①未经调查消化不良(uninvestigated dyspepsia)的处理采用Hp“检测和治疗”策略(test & treat strategy);②因消化不良症状行内镜检查,诊断为慢性胃炎(即明确为功能性消化不良)者检测Hp,阳性者首先行根除治疗,根除后仍有症状者再采取相应治疗。 根除Hp作为消化不良处理的一线治疗不仅疗效相对较高,而且可以预防消化性溃疡和胃癌,减少传染源。我国“Hp感染处理共识”(2007、2012年)和“慢性胃炎共识意见”(2006、2012年)中均推荐对Hp阳性慢性胃炎伴消化不良(相当于Hp阳性的功能性消化不良)者行根除治疗。鉴于我国内镜检查普及率高、检查费用低且上消化道肿瘤发病率高,未推荐“检测和治疗”策略。我国“消化不良诊治指南”(2007年)处理流程图中未提及Hp,显然不妥。我国学者撰文“重视根除Hp处理在消化不良处理中的应用”,详细阐述了根除Hp应作为消化不良处理的一线治疗的观点,可惜未引起国内学者重视(极少被引用;不少消化科医师在消化不良患者的处理中不检测Hp)。 综上所述,推荐根除Hp作为消化不良处理一线治疗的理由充分,而且显而易见:疗效确实(安慰剂对照研究证实),一次治疗可获得长期效果。当然实施这一策略时也需要注意个体化,在高龄、伴存严重疾病等患者中,根除Hp不适合作为一线治疗。 三、胃炎的诊断评估 Hp胃炎的发展与胃炎、萎缩和肠化生分布部位及其严重程度密切相关。胃体为主的萎缩性胃炎,尤其是程度严重时,胃癌发生风险显著增加;而胃窦为主的胃炎患者中十二指肠溃疡的风险增加。ICD中的胃炎分类仅是粗略分类,需要细化。 1.基于悉尼分类评估 胃炎分类的悉尼系统(Sydney System)(1991年)将慢性胃炎分为全胃炎、胃窦炎和胃体炎。事实上,多数胃炎并不仅局限于胃窦或胃体,因此,此后全胃炎衍生出胃窦为主胃炎(antrum-predomi-nant gastritis)和胃体为主胃炎(corpus-predominant gastritis)。胃炎分类的新悉尼系统(Updated Sydney System)(1994年)强调了胃黏膜活检部位和活检块数(胃窦大、小弯各1块,胃角1块,胃体大、小弯各1块),对炎症、活动性、萎缩、化生和Hp感染的严重程度分级(0、1、2、3)提出了直观模拟评分(visual analogue scales),便于评估,减少了观察者之间的评分差异。我国“慢性胃炎共识意见”(2006、2012年)采纳了这些国际分类精要。 慢性胃炎分类中,国内慢性胃炎共识意见将糜烂与胃炎分开描述,糜烂在Hp胃炎中的意义尚不确。 2.胃黏膜萎缩程度和范围评估 胃黏膜萎缩分为单纯性萎缩和化生性萎缩,即肠化生也属于萎缩。 (1)内镜观察:常规内镜下观察无法准确诊断胃黏膜萎缩和化生,必须进行组织活检,并依据悉尼分类标准对胃黏膜行组织形态学评估。然而,影像增强内镜检查(image-enhanced endoscopy)在诊断胃黏膜萎缩/肠化生方面具有较高的准确性和可重复性。影像增强内镜包括色素内镜、高分辨率放大内镜和结合放大技术的影像增强内镜。如用影像增强内镜检查指导黏膜活检,可进一步提高萎缩黏膜和肠化生检查的准确率。但目前除日本外,尚未普遍开展这类检查。 (2)OLGA和OLGIM胃癌风险分期方法:OLGA(operative link for gastritis assessment,意译为“可操作的与胃癌风险联系的胃炎评估”)和OLGIM(operative link for gastric intestinal metaplasia assessment,意译为“可操作的与胃癌风险联系的肠化生评估”)是由慢性胃炎分类新悉尼系统发展而来的胃癌风险分期方法。按照慢性胃炎新悉尼系统要求活检,每块活检标本观察10个腺体,根据观察腺体中的萎缩(OLGA)或肠化生(OLGIM)腺体个数,计算萎缩(包括肠化生)或肠化生区域(仅肠化生)。OLGA或OLGIM分期III或IV者,属于胃癌高风险患者。OLGIM评估的重复性和与胃癌发生风险的关联性优于OLGA(萎缩判定有主观性,肠化生易于识别)。这是目前评估胃黏膜萎缩/肠化生准确性相对较高的方法。 (3)非侵入性ABC法:这是一种非侵入性筛查方法,通过测定血Hp抗体和血胃蛋白酶原(PG)I、PG II水平将受检者分成A、B、C、D四组。血PG I和PG I/II水平降低的异常改变提示存在胃黏膜萎缩。分组方法和各组胃癌发生风险见表1。如果能以经过当地验证的临界值(cut-off value)作为标准,可以发现胃癌发生风险增加的个体,主要用于筛查。 四、Hp胃炎的处理 1.Hp感染者应给予根除治疗,除非有抗衡方面考虑 上文已述,Hp感染几乎均会发生慢性活动性胃炎,即Hp胃炎;Hp胃炎是一种感染性疾病,更确切地说是一种传染病。虽然多数Hp胃炎患者既无消化不良症状,最终也不发生消化性溃疡、胃癌、胃MALT淋巴瘤等严重疾病,但究竟谁最终会在Hp胃炎的基础上发生严重疾病难以预测,这种情况类似于无症状的结核或梅毒感染。而且早期胃癌症状隐匿,发现时多已属中、晚期,预后不良。根除Hp可有效预防和治疗Hp相关消化不良、消化性溃疡,在较大程度上预防胃癌发生。此外,Hp感染始终具有传染性,根除Hp可减少传染源。30余年来全球范围内大量患者的根除治疗结果证明,根除Hp后的负面影响(可能会增加胃食管反流病、肥胖、哮喘等疾病发病率以及造成人体菌群紊乱等,但这些尚有争议)远远低于上述正面作用。为此,Hp感染者应给予根除治疗,除非有抗衡方面考虑。抗衡因素包括患者伴存疾病、社区中高再感染率、卫生资源优先度安排等。 2.根除Hp可降低胃癌发生风险 根除Hp预防胃癌的对照研究和Meta分析结果显示,根除Hp可降低胃癌发生风险,风险降低程度取决于根除治疗时的胃黏膜萎缩严重程度和范围。根除治疗时未发生胃黏膜萎缩者,根除Hp后几乎可以完全预防肠型胃癌的发生;对已有胃黏膜萎缩者则预防效果降低或显著降低。无症状个体在胃黏膜仍处于非萎缩阶段时根除Hp获益最大,因为此阶段根除治疗可有效预防Hp相关消化不良、消化性溃疡和胃癌。随访研究显示,根除Hp后胃黏膜炎症消退,萎缩/肠化生发展可以停止或减缓;部分萎缩可以逆转,但肠化生不能逆转。也就是说,根除Hp作为降低胃癌发生风险的一级预防措施并不能消除已有胃黏膜萎缩/肠化生者的胃癌发生风险,这些患者需要进行二级预防,即随访和处理。 3.根除Hp方案应根据各地不同情况选择 随着Hp耐药率的上升,标准三联疗法的根除率已显著下降。不同国家或地区的Hp耐药率、药物可获得性、经济条件等存在差异,因此根除方案的选择应根据各地不同情况,基于药敏试验结果治疗和经验治疗是抗感染治疗的两种基本策略。定期监测人群抗菌药物耐药率,可为经验治疗抗菌药物的选择提供依据;是否实施基于药敏试验结果的个体化治疗,很大程度上取决于经验治疗的成功率。目前推荐的经验性铋剂四联方案和在无铋剂条件下推荐的非铋剂四联方案(尤其是伴同疗法)仍可在很大程度上克服克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星耐药;而阿莫西林、四环素、呋喃唑酮耐药率仍极低,应用前不需要行药敏试验。 4.Hp是否根除成功需要评估 鉴于Hp根除率在下降中且未根除者仍存在严重疾病发生风险,推荐所有患者均应在根除治疗后进行复查。复查最好采用非侵入方法,包括尿素呼气试验和粪便Hp抗原试验,常用前者。Hp根除治疗后复查收集的资料也可用于根除方案疗效评估。 5.胃癌高风险患者根除Hp后仍需随访 根除Hp时已有胃黏膜萎缩/肠化生,尤其是程度较重、范围较广的患者,根除Hp后仍属胃癌高风险患者,需要定期内镜检查随访。这些患者包括胃癌风险评估指标OLGA III或IV期,或PG≤70ng/mL和PG I:PG II≤3(参见上文“胃黏膜萎缩程度和范围评估”)。此外,早期胃癌内镜下切除术后或有异型增生(上皮内瘤变)者亦需密切随访。ABC法与0LGA法结合筛查和随访的相关流程见图3。 6.搜寻(search)和筛查(screen)Hp胃炎何时合适? 搜寻可能仅指发现Hp胃炎患者,筛查包含了发现胃癌高风险患者。搜寻和筛查Hp胃炎的合适时间为萎缩和肠化生发生前,人群中Hp胃炎患者发生胃黏膜萎缩/肠化生的年龄需要通过流行病学调查确定。Hp感染多数发生在儿童时期,12岁以后较少发生感染,多数感染通过家庭内传播。日本是世界上胃癌发病率最高的国家,流行病学调查显示,Hp感染者20岁以后就有部分患者发生萎缩/肠化生。因此他们提出,出于预防胃癌目的,合适的搜寻Hp胃炎年龄为12-20岁。我国胃癌发病率存在显著的地区差异,Hp感染率总体上仍很高,感染后发生胃黏膜萎缩/肠化生的年龄尚不清楚,根除后再感染率也可能较高,因此合适的搜寻和筛查Hp胃炎年龄有待确定。
根除率逐年下降是当前幽门螺杆菌(H.pylori,Hp)感染根除治疗面临的棘手问题,第四次全国幽门螺杆菌诊断和治疗的共识已经颁布。在新的共识指导下, 强调Hp的个体化治疗是提高Hp根除率的关键。 Hp感染现状 Hp是消化性溃疡、慢性胃炎的主要病因,并与胃癌及胃黏膜相关性淋巴组织淋巴瘤密切相关。我国成人Hp 感染率为40% ~ 60%,总体感染率仍然很高。Hp的根除方案很多,质子泵抑制剂(protonpump inhibitor,PPI)联合铋剂加两种抗生素的四联疗法是2012 年我国第四次Hp感染诊断和治疗共识意见推荐的初次治疗方案。然而,面对人群中耐药Hp感染率的逐年上升,机械地照搬共识推荐的方案未必能取得满意的根除效果,重视Hp的个体化治疗,有助于提高Hp的首次根除率,减少耐药性的产生。 耐药问题 近年的研究显示, 我国Hp对常用抗生素的耐药率逐年增加。 甲硝唑耐药率达到60%~ 70%,克拉霉素达到20%~ 38%,左氧氟沙星达到30%~ 38%,且双重及三重抗生素的耐药率高达26% 和8%,而阿莫西林、呋喃唑酮和四环素的耐药率仍然很低(1% ~ 5% )。 抗生素的滥用是导致抗生素耐药的根源,部分患者因其他疾病服用抗生素、食品中抗生素添加剂的残留、患者自行不规律服药等等因素导致Hp对抗生素的原发耐药; 而Hp根除治疗时机选择不当、根除治疗方案不规范、疗程不合理、患者依从性差等原因则导致Hp诱导了对Hp抗生素的继发耐药; 此外,Hp对抗生素耐药性的逐年增加还与任意扩大Hp根除治疗适应证有关。 治疗方案 Hp根除方案包括标准三联疗法、含左氧氟沙星的三联疗法、铋剂四联疗法以及在欧洲具有较高根除率被Maastricht IV 共识推荐的序贯疗法、不含铋剂的抗生素四联疗法。 然而,目前标准三联疗法在我国大陆地区的Hp根除率已经很低,意向治疗(intention-to-treat,ITT) 根除率只有63.5% 左右。 我国的多中心随机对照研究显示,序贯疗法与标准三联疗法相比并不具有优势。研究显示,不含铋剂的抗生素四联疗法Hp根除率较标准三联疗法明显增高, 与铋剂四联疗法的疗效相当,但在我国还缺乏多中心的随机对照研究证实;且该方案需同时服用3 种抗生素,给补救治疗药物的选择带来困难。 由于我国氟喹诺酮类药物应用广泛,耐药率普遍较高,含左氧氟沙星的三联疗法在我国多中心随机对照研究中也未显示优势。而延长疗程至10 ~ 14d的铋剂四联疗法较标准三联疗法Hp根除率明显提高至93.7%。因此, 我国新的共识推荐PPI 联合铋剂加两种抗生素的四联用于Hp的根除治疗;对铋剂有禁忌者或证实Hp耐药率仍较低时,可选用标准三联方案、序贯疗法和不含铋剂的抗生素四联疗法,疗程10 ~ 14d,初次治疗和补救治疗建议间隔2 ~ 3 个月。 可供选择的抗生素包括阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、替硝唑、呋喃唑酮、四环素、左氧氟沙星或莫西沙星。每种疗法因抗生素的不同搭配可组合成不同的根除方案。其中阿莫西林、四环素、呋喃唑酮为敏感抗生素,甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星为耐药抗生素。如何搭配用药,选择针对不同病人的最佳方案尤其重要,这就需要强调根除治疗的个体化。因此,第四次全国Hp感染治疗的共识为Hp的个体化治疗不仅提供了依据,也提出了要求。 注意事项 由于根除治疗的失败将导致Hp对抗生素的耐药,给补救治疗带来药物选择的困难,因此,首次治疗就应坚持个体化,选用针对特定患者的最佳方案,尽量达到首次根除治疗成功。 这就要求首先应熟悉本地区人群中Hp对抗生素的耐药情况,选择本地区耐药率低的抗生素; 严格掌握Hp根除的适应证,只对符合适应证的患者实施Hp的根除治疗; 考虑年龄、既往慢性病病史等因素,判断根除治疗的风险与获益; 详细了解患者既往抗生素过敏史及使用情况; 根除治疗前2 周未服用PPI,根除治疗前1月未服用铋剂; 详细了解病人既往接受Hp根除治疗情况,包括治疗的时间、具体方案、依从性等,分析既往根除治疗失败的原因; 对于多次治疗失败者,有条件者应检测Hp对抗生素的敏感性,无条件进行Hp的药敏试验时,应尽量选择目前在我国人群中对Hp仍然具有较高敏感性的抗生素,以提高Hp的根除率,如选择阿莫西林+ 呋喃唑酮或四环素+ 呋喃唑酮的组合; 对患者详细解释根除方案,如药物的组合、疗程、服用方法及可能的不良反应,以提高病人的依从性; 对于首次根除治疗失败的患者,应重新评估根除治疗的获益,确定是否需要继续进行根除治疗。 结语 当前Hp耐药率逐年增高,新的欧洲共识及井冈山共识首推铋剂四联疗法用于初次治疗,同时提出只针对符合适应证的患者进行检测,强调个体化治疗,以保证首次根除治疗的成功。因此,作为临床一线的医务工作者,应当根据患者的具体情况具体分析,在共识指导下对Hp感染者进行个体化治疗,以提高Hp根除率。 来源:王蔚虹,腾贵根.新共识指导下的幽门螺杆菌个体化治疗[J].临床药物治疗杂志,2014,12(2):7-8.